São Paulo, domingo, 17 de outubro de 2004

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REMÉDIO AMARGO

Matt Detrich/The Indianapolis Star/AP
 O Prozac, carro-chefe da classe de antidepressivos analisada pelo FDA


A "GERAÇÃO PROZAC" SOFRE SEU MAIOR REVÉS QUANDO VÊ QUESTIONADA A SEGURANÇA DA CLASSE MAIS CÉLEBRE DE ANTIDEPRESSIVOS, APÓS ESTUDOS REALIZADOS PELOS FABRICANTES VIREM À BAILA E REVELAREM INFLUÊNCIA NO ÍNDICE DE TENDÊNCIAS SUICIDAS ENTRE CRIANÇAS E ADOLESCENTES

Cristina Amorim
free-lance para a Folha

Pensa a senhora Dalloway: "Que tinham os Bradshaws de falar em morte na sua festa? Um jovem se havia suicidado. E falavam disso na sua festa -os Bradshaws falavam de morte. Suicidado... mas como? sempre que lhe falavam num acidente, sentia-o, logo, em si mesma; o seu vestido em chamas, o seu corpo carbonizado. Jogara-se de uma janela." Septimus, o jovem deprimido de "Mrs. Dalloway" (obra da também deprimida escritora inglesa Virginia Woolf), se lançou pela janela num "aborrecido, inoportuno e melodramático gesto" -como pensara antes de morrer. Se vivesse no início do século 21, e não no começo da década de 1920, provavelmente estaria sob tratamento psiquiátrico. Septimus estaria tomando comprimidos para vencer um quadro de depressão, que forçava todos ao redor a acompanharem ininterruptamente seus passos -talvez Prozac, Paxil ou outro representante da categoria de antidepressivos mais célebres no mundo. Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, ou ISRS, tomaram o mercado entre os anos 1980 e 1990 e substituíram a geração anterior, de tricíclicos, na preferência de pacientes e psiquiatras por apresentarem menos efeitos colaterais, como distúrbios cardiovasculares e gastrointestinais. Contudo, a história de Woolf poderia ser preservada, mesmo com Septimus sob tratamento. Os ISRS têm sido questionados sobre quão seguros são no tratamento de jovens. Em setembro do ano passado, o órgão que regula a comercialização de medicamentos no Reino Unido (MHRA, na sigla em inglês) fez um alerta veemente sobre o perigo que crianças e adolescentes com depressão correm ao ser tratados com essa classe de antidepressivos. O aviso foi lançado após a divulgação de resultados perturbadores de estudos realizados pela própria indústria farmacêutica, e desconhecidos até então. Alguns dos testes demonstram um aumento no índice de pensamentos e comportamentos suicidas entre os pacientes jovens no início do tratamento, em comparação com pacientes tratados com uma substância inócua. A reação imediata foi pedir o fim da prescrição desses antidepressivos a crianças. O primeiro remédio a ser vetado no Reino Unido foi o Seroxat (Paxil nos EUA), da GlaxoSmithKline, em junho. Ele foi seguido pelo Efexor, da Wyeth, três meses depois, e outros quatro da mesma classe, a dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina. Os ISRS estimulam a ação das serotonina, molécula que funciona como mensageira entre as células do cérebro. A setoronina é associada ao bem-estar e sua falta tem sido ligada à depressão. Existem diferentes compostos na formação da família. O membro mais famoso da família é o Prozac (cujo princípio ativo é a fluoxetina), fabricado pela Eli Lilly. Na década de 1990 o remédio foi apelidado de "wonder pill", ou pílula milagrosa, e conquistou rapidamente espaço entre a classe médica e os pacientes -população que hoje vê a geração seguinte ser atropelada pela popularização dos antidepressivos.

Pioneiro
O Prozac foi o primeiro medicamento do gênero a ser pedido nominalmente pelos pacientes a seus médicos. Ele foi investigado pouco depois de seu lançamento, no fim da década de 1980, quando cresceu o temor entre os médicos de que a ação estimulasse comportamentos suicidas.
O suicídio é um episódio trágico, porém não inesperado em pacientes com depressão. E, quando o tratamento tem início, uma situação de perigo para a vida pode se tornar iminente. É o que os psiquiatras chamam de síndrome da ativação: o efeito de um antidepressivo permite que a pessoa saia de um estado de inatividade e tenha energia para levar seu desejo -a morte- adiante. A síndrome procede a melhora de um estado depressivo recheado de pensamentos suicidas, então as pessoas tratadas adquirem força para cometer ações antes suprimidas pela inércia.
O quadro não é uma conseqüência dos ISRS -é inerente ao uso de quaisquer antidepressivos e velho conhecido dos psiquiatras. "Já há algum tempo sabe-se que os remédios atuam primeiro na melhora da psicomotricidade, e não no humor propriamente dito", explica o presidente da Associação Brasileira de Psiquiatria, Marco Antonio Alves Brasil. "Esse período de latência, em que o paciente começa a melhorar, é o mais perigoso." Frente ao fato, a FDA (Food and Drug Administration, órgão que regula remédios e alimentos nos Estados Unidos) concluiu que não havia dados suficientes para manter a desconfiança em relação ao Prozac, e sua absolvição no início da década de 1990 foi encarada como o reconhecimento da eficácia e da segurança dos ISRS.
Contudo, apesar de sabida, a síndrome da ativação não explica a ação negativa contínua em crianças e adolescentes , uma vez que a tendência suicida foi observada durante todo o tratamento, e não somente no início. Tal ponta solta na questão foi um dos motivos que levaram a FDA a pedir à GlaxoSmithKline, no ano passado, a divulgação de todas as análises não-publicadas do efeito do Paxil em crianças depressivas. Os dados revelaram uma taxa anormal de incidência de pensamentos e comportamentos suicidas. Foi a deixa para a agência exigir a divulgação dos dados obtidos pelas demais companhias.
Num primeiro momento, todas as pesquisas foram analisadas pelo epidemiologista Andrew Mosholder, da FDA. Ele concluiu que crianças e adolescentes submetidos a antidepressivos tinham risco quase duas vezes maior de tendências suicidas do que jovens que não recebem as drogas. Os dados foram passados em seguida para análise por um corpo técnico formado por psiquiatras da Universidade Columbia. Eles reclassificaram as informações e, em 20 de agosto, deram seu veredicto: crianças que tomam SRSI têm chance quase dobrada de tendências suicidas em comparação às que tomaram doses de substâncias inócuas.
A divulgação dos resultados levantou uma série de questionamentos sobre a conduta das indústrias farmacêuticas e o uso de drogas para tratar quadros depressivos em jovens. Respostas precisam ser dadas de forma indubitável, urgem os pais. Uma audiência pública foi aberta pelo governo norte-americano para ouvir depoimentos de pessoas cujos filhos tomam antidepressivos. Ou tomavam, no passado, os jovens lembrados nas fotos. "Disseram que antidepressivos eram drogas maravilhosas, que eram seguras e eficientes para crianças. As companhias farmacêuticas sabem há anos que essas drogas poderiam levar ao suicídio em alguns pacientes. Por que nós não sabíamos?", disse a americana Glenn McIntosh.

Poucas vezes tantas perguntas sobre a prática médica foram colocadas na mesa com tão poucas respostas esclarecedoras


Sua filha, Caitlin, se enforcou enquanto tomava dois antidepressivos: Zoloft, da Pfizer, e Paxil. A comoção dos pais que perderam seus filhos, talvez devido ao remédio que deveria tirá-los da apatia causada pela doença, não invalida a importância dos ISRS dentro do tratamento de quadros depressivos. Os médicos defendem a contínua prescrição desses medicamentos (apesar dos resultados recém-discutidos por agências e sociedade) simplesmente porque eles evitam o suicídio em diversos casos, tanto em jovens quanto em adultos. Em um artigo publicado no começo deste mês no prestigioso periódico científico "British Medical Journal" (www.bmj.com), John R. Geddes, professor de psiquiatria epidemiológica na Universidade de Oxford, no Reino Unido, e Andrea Cipriani, da Universidade de Verona, Itália, escrevem que "o aumento da prescrição de ISRS coincide com a queda da taxa de suicídio em muitos países, o que indica que os ISRS não são uma causa primária de suicídio". Geddes -que atualmente discute o apoio de indústrias farmacêuticas em testes que pretende conduzir sobre ISRS- e Cipriani questionam a conclusão de seus colegas de Columbia: "Um problema com freqüência negligenciado é que a evidência randômica disponível não fornece estimativas confiáveis dos custos e dos benefícios do tratamento do ISRS em pacientes com níveis variáveis de severidade e risco inicial de suicídio". A dificuldade de gerar dados comparativos entre grupos que tomam antidepressivos e que tomam placebo se estanca na falta de informações fidedignas sobre a eficácia de tais remédios. Tal lacuna seria provocada não apenas por uma indústria que lucra ao inflar resultados favoráveis, mas também por órgãos reguladores e comitês de ética que não aprovam tais testes, "o que leva à ausência impressionante e injustificada de consistência", escrevem.

O cubo se abre
O artigo publicado no "BMJ" é uma reação da classe médica aos questionamentos sobre a eficácia dos medicamentos, uma lembrança intrínseca da reação dos pacientes e um lembrete aos clínicos sobre como deve ser conduzido o tratamento, especialmente nas primeiras semanas de administração da pílula.
Uma seqüência de discussões públicas, tanto locais quando mundiais, acompanha as novas diretrizes do órgão americano. Apesar de sua contraparte britânica, o MHRA, ter grande influência no continente europeu e nas nações de língua inglesa, é a política da FDA que serve de parâmetro para grande parte das associações médicas e departamentos de saúde governamentais espalhados pelo globo -entre eles, os brasileiros. Era esperado então que, unida às refeitas diretrizes oficiais, viesse à baila uma reação pública à altura do problema.
No final do mês passado, a descoberta de outro atraso na divulgação de resultados sobre efeitos adversos de um medicamento popular, no caso o antiinflamatório Vioxx, da Merck Sharp & Dohme, fez a droga ser retirada do mercado americano. Descobriu-se que seu consumo aumenta o risco de problemas cardíacos e derrames.
Mesmo no país do "politicamente correto", poucas vezes tantas perguntas sobre a prática médica foram colocadas na mesa com tão poucas respostas esclarecedoras. Uma dessas questões é relacionada com a crescente participação de clínicos gerais no diagnóstico e na recomendação de tratamentos psiquiátricos, não apenas nos Estados Unidos. "Há um clara influência dos clínicos na prescrição de antidepressivos para a população", afirma o psiquiatra Jair de Jesus Mari, da Universidade Federal de São Paulo.
Em um trabalho publicado em 1993, Mari e seus colegas mapearam a diferença de consumo de psicotrópicos em bairros de classe média alta e de classe baixa na cidade de São Paulo, e perceberam que o clínico geral era a principal fonte dos remédios em 46,9% dos casos, seguido pelo cardiologista em 15,3% . Apesar de a classe de antidepressivos estudada ser diferente (eles traçaram um perfil epidemiológico do uso de benzodiazepínicos, uma classe de um tranqüilizante), há outros indícios claros da massificação de medicamentos para o tratamento de distúrbios mentais. Entre eles, a relação direta entre o aumento do uso de antidepressivos de acordo com o rendimento médio do paciente, e a influência de um membro da família no consumo por parte dos parentes.
Não que um clínico geral ou um pediatra não possam prescrever antidepressivos para crianças, adolescentes e adultos. A prática é corriqueira e legalmente aceita no Reino Unido, nos Estados Unidos e no Brasil. "A questão é se ele realmente sabe fazer um diagnóstico preciso, o que não é comum entre os clínicos e que, muitas vezes, leva a uma prescrição desnecessária de antidepressivos", afirma o presidente da Associação Brasileira de Psiquiatria. Há outro fator levantado pelos psiquiatras: mesmo eles sentem que o acompanhamento constante do paciente, essencial no início do tratamento, tem sido prejudicado. Para Kurt Kroenke, da Universidade de Indianápolis, uma das causas é a evolução dos antidepressivos, que não foi absorvida inteiramente pelo corpo médico nos cerca de dez anos de implantação na prática corriqueira dos prontuários. Os medicamentos antigos pediam um monitoramento mais próximo e constante, uma vez que a dosagem deveria ser cuidadosamente ajustada de paciente para paciente. "Os [medicamentos] mais novos nos levaram a pensar que uma dose poderia servir a todos e, mesmo se não fosse o caso, que normalmente precisaríamos ajustar a dosagem com menos freqüência", afirma Kroenke, que participou de uma mesa-redonda sobre o tema promovida pelo CME Institute, dos EUA, cujo resumo foi publicado em junho na revista médica "Journal of Clinical Psychiatry". Os antigos agentes eram mais letais, pensavam os psiquiatras, enquanto os ISRS reduziram o medo de overdose entre as pessoas tratadas.

Receitas em overdose
A história recente mostrou uma mudança no conceito de fatalidade provocada pela administração dos antidepressivos. A balança que mede qual dosagem e qual classe de remédio deve ser usada perdeu seu centro de gravidade: até que ponto os ISRS são vantajosos em relação aos outros tipos de antidepressivos? Certamente não deverão ser recomendados com a segurança anterior, especialmente para pacientes jovens.
Para Geddes e Cipriani, a discussão é uma prova de que os ISRS têm sido prescritos em demasia para tratar pacientes com depressões brandas, para quem o limite entre os riscos e os benefícios é incerto e com possíveis entraves desfavoráveis. O debate repercute em outra questão aberta pela recente discussão: a influência da indústria farmacêutica na prescrição de remédios e a recusa dos laboratórios a divulgar resultados negativos de testes clínicos, normalmente mantidos em sigilo por motivos comerciais.
Normalmente, a abertura dos arquivos referentes a determinado composto é pedida antes que um órgão regulador conceda uma licença de comercialização, ou sua renovação, mas não há quaisquer garantias de que isso aconteça com regularidade, como pôde ser observado no caso dos efeitos dos ISRS em jovens. O argumento dos fabricantes frente aos pedidos tardios de explicações, feitos pelo Reino Unido e pelos Estados Unidos, explora outra fragilidade do sistema médico: o uso da maioria dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina é recomendado apenas a maiores de 18 anos e, portanto, alega a indústria farmacêutica, os dados sobre crianças e adolescentes não precisavam ser divulgados para a obtenção das licenças. De fato, o único representante da classe aprovado para uso pediátrico até o momento foi a fluoxetina, princípio ativo do Prozac, e isso apenas em terras americanas, não britânicas. A ausência de licença não limita, no entanto, a ação de médicos -clínicos e psiquiatras- que têm recomendado continuamente compostos como a paroxetina (do Paxil) e a sertralina (do Zoloft) para tratar jovens. Para combater a prática, a FDA seguiu o modelo inglês e passou a pedir, desde setembro, que todos os antidepressivos da classe deixem de ser indicados para tratamento de menores de 18 anos. Também pede que as caixas contenham uma tarja preta com um alerta explícito sobre o risco de suicídio entre pacientes nessa faixa etária. Com o precedente aberto, o próximo passo lógico das agências reguladoras deve ser o pedido e a posterior análise de todos os dados produzidos pela indústria farmacêutica sobre o impacto dos remédios em adultos.

Que comam Prozac
Desde o seu lançamento mundial, na década de 1990, os ISRS geraram ações legais que se seguiram a suicídios e homicídios. Entre os casos mais famosos, está o levantado pela família do americano Donald Schell contra a GlaxoSmithKline, na época SmithKline Beecham. Em 1998, aos 60 anos, ele matou sua mulher, filha e neta antes de atirar na própria cabeça, apenas 48 horas depois de começar a tomar Paxil. O processo abriu as portas da empresa a um especialista convocado pelos queixosos, o psiquiatra britânico David Healy, autor do livro "Let them eat Prozac" ("Que Comam Prozac", ainda sem tradução para o português), que descobriu dados não publicados de um teste com o medicamento. Os resultados sugeriam que um em cada quatro pacientes apresentava agitação, e um dos pacientes voluntários cometeu suicídio. Apesar de os resultados não ligarem claramente essa morte ao consumo do Paxil, eles foram suficientes para convencer o júri de que Schell estava sob influência do remédio, e estabelecer uma indenização de US$ 6,4 milhões.

Com um precedente aberto, o próximo passo lógico das agências reguladoras é o pedido e a análise de todos os dados produzidos pela indústria farmacêutica


Assim como esse, houve outros casos judiciais envolvendo grandes laboratórios e pacientes em busca de indenizações. Sua presença não abalou o crescimento das vendas mundiais de antidepressivos. Na década de 1990, apesar dos embates judiciais ocasionais, a taxa de crescimento das vendas mundiais de ISRS se manteve estável, atingindo a marca de US$ 8 bilhões. No ano passado, a comercialização de antidepressivos ISRS e IRSN (inibidores de reabsorção de serotonina e noradrenalina, outro neurotransmissor) apresentou um crescimento médio de 12% nos EUA, atingindo US$ 10,9 bilhões -o terceiro filão mais lucrativo das vendas de terapêuticos no país, de acordo com a consultoria IMS Health.
Grande parte do capital gerado pelas indústrias é reinvestida na promoção de seus remédios. Em 2002, a mesma IMS Health -que congrega o setor farmacêutico- reportou um gasto superior a US$ 21 milhões em estratégias de marketing voltadas ao consumidor e ao profissional de saúde. Entre as táticas usadas estavam a veiculação de anúncios na mídia e a distribuição de amostras grátis entre os médicos -que, não raro, são convidados a participarem de eventos, como congressos, com custos parciais ou totais bancados pelas empresas. Obviamente a entrega de prêmios aos médicos não é garantia de prescrição do medicamento A ou B. Porém, a influência entre uma parcela deles é inequívoca. "Há numerosos estudos que sugerem que o marketing dirigido a médicos e pacientes cumpre um papel na condução de prescrições", afirma o antropólogo Joseph Dumit, do MIT (Instituto de Tecnologia de Massachusetts), que estuda a relação entre marketing direto e consumo de medicamentos.
Em 1999, a FDA realizou uma pesquisa nacional, com respostas dirigidas, para medir o grau de influência do marketing direto ao consumidor na busca por medicamentos. A maioria dos entrevistados, 54%, respondeu que perguntaria sobre determinado remédio que viu em um anúncio caso sofresse da doença mencionada. Um índice semelhante de pessoas esperava uma resposta positiva do médico. Segundo Dumit, a pesquisa demonstra o efeito claro da propaganda na busca por medicamentos, mesmo quando resultados contrários à sua eficácia ou segurança são demonstrados.
Pela aceitação dos medicamentos, e introdução no meio clínico e na mentalidade da população, a indústria farmacêutica se encontra em uma posição bastante confortável para continuar a não divulgar resultados de testes cujos resultados não são positivos. Com freqüência, os laboratórios alegam dificuldade em conseguir espaço para publicação em periódicos científicos conceituados, mas críticos lembram que revistas eletrônicas, como a "BioMed Central" (www.biomedcentral.com), são comprometidas com a inserção de pesquisas que sigam o rigor científico pedido. A Pfizer disse à revista "New Scientist" que todas as informações necessárias sobre "segurança, qualidade e eficácia são mostradas aos especialistas de órgãos reguladores, que são os melhores para avaliá-las".
Todos os grandes fabricantes de antidepressivos possuem páginas na internet, algumas com versões diferenciadas para profissionais de saúde e público leigo. Certos laboratórios, como a GlaxoSmithKline, disponibilizaram alguns estudos on-line sobre os riscos a crianças. Outros, como a Eli Lilly, não divulgaram os resultados dos testes em locais de fácil acesso, como o site voltado exclusivamente para seu Prozac. Enquanto isso, o público espera que os laboratórios sejam mais transparentes e ajam diferentemente da senhora Dalloway, que vê o suicídio do jovem Septimus como uma nódoa em uma festa quase perfeita, que deve continuar sem alterações apesar do incidente desagradável.


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