BIÓLOGO EXPLICA POR QUE A ESTAMPAGEM GENÔMICA PODE REVOLUCIONAR A GENÉTICA NESTE SÉCULO

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Esculturas da série "Big Baby" (técnica mista), de Ron Mueck

O termo "estampagem genômica" soa exótico o bastante para assustar um leigo. Mas, numa época em que pseudocientistas malucos correm uns contra os outros para produzir clones humanos, convém conhecer seu significado. Ele é igualmente assustador: grosso modo, trata-se de um fenômeno que impede que as cópias genéticas de mamíferos sejam normais.
A estampagem -"genetic imprinting", em inglês- é uma propriedade ainda pouco conhecida do genoma. Durante o embaralhamento dos genes do pai e da mãe para a formação de um novo indivíduo, certas sequências de DNA de um dos lados, marcadas com uma espécie de "selo de origem", silenciam suas equivalentes do outro. Assim, tornam-se a única cópia ativa na produção de proteínas ou na regulagem do funcionamento de outros genes. Alguns geneticistas acham que o fenômeno reflete uma disputa evolutiva entre o DNA materno e o paterno pelo predomínio no organismo.
No caso da clonagem, como não há "selo" no DNA -que pertence a um único genitor-, a regulagem dos genes que seria feita pela estampagem simplesmente não funciona. O resultado são aberrações genéticas de todo tipo, que vão desde morte do feto até obesidade, artrite, câncer e anomalias na placenta.
A entrada em campo da estampagem sugere aos geneticistas uma pausa para reflexão. Ela indica, por um lado, que nem tudo no genoma pode ser reduzido à leitura pura e simples da informação do DNA -há instruções comandando o desenvolvimento que não provêm da sequência. Por outro, que essa mesma sequência pode receber estampas diferentes, que são apagadas e reimpressas durante a evolução.
Um dos poucos cientistas que se dedicaram a estudar a estampagem é o geneticista evolutivo David Haig, da Universidade Harvard, no Estado norte-americano de Massachusetts. Ele estuda os conflitos e a sua resolução no interior do genoma. ""A área à qual dediquei atenção maior", diz ele, ""é um fenômeno novo na biologia molecular conhecido como estampagem genômica, que é uma situação na qual uma sequência de DNA pode apresentar comportamentos condicionais, dependendo de ser herança materna -ou seja, do óvulo- ou paterna -do espermatozóide."
O trabalho de Haig forma uma interseção com o de sociobiólogos como Edward O. Wilson, também de Harvard, e psicólogos evolucionistas como Steven Pinker, do Massachusetts Institute of Technology. No artigo a seguir, Haig relata a descoberta da estampagem e conta como ela deve mudar a biologia neste século.

Por David Haig

Meu trabalho ao longo dos últimos dez anos, mais ou menos, girou em torno principalmente dos conflitos no interior do organismo individual. Em boa parte da biologia evolucionista, a metáfora implícita é que o organismo é uma máquina, ou, mais especificamente, um computador, que procura resolver algum problema e que maximiza a boa forma física. Maximizar a boa forma física é análogo a maximizar uma função de utilidade na economia. Eu me interesso por situações nas quais há conflitos internos ao indivíduo, nas quais agentes diferentes dentro do ser possuem funções de boa forma distintas, além de políticas internas resultantes desses conflitos de interesses.
A área à qual venho dedicando minha atenção maior é um fenômeno novo na biologia molecular conhecido como estampagem genômica, que é uma situação na qual uma sequência de DNA pode apresentar comportamentos condicionais, dependendo de ser herança materna -ou seja, do óvulo- ou paterna -do espermatozóide. O fenômeno é chamado de estampagem porque a idéia básica é que existe uma estampa que é impressa sobre o DNA dentro do ovário da mãe ou dos testículos do pai, estampa essa que marca o DNA como sendo materno ou paterno e que influi sobre seu padrão de expressão -o que o gene vai fazer na próxima geração, tanto na prole feminina quanto na masculina.
É um processo complicado, porque a estampa pode ser apagada e reimpressa. Por exemplo, os genes maternos no meu corpo, quando os repasso para meus filhos, serão genes paternos, apresentando comportamento paterno. Se minha filha passar genes paternos aos filhos dela, mesmo que ela os tenha recebido de mim, como genes paternos, o que ela passará serão genes maternos. Os biólogos moleculares estão especialmente interessados na natureza dessas estampas e em como é possível modificar o DNA de alguma maneira que seja hereditária, mas que possa ser refeita. Minha área de interesse específica tem sido compreender por que um comportamento tão estranho evolui. Venho procurando encontrar situações nas quais o que é melhor para os genes de origem materna é diferente daquilo que maximiza a boa forma dos genes de origem paterna.
A melhor maneira de compreender a teoria subjacente é com a ajuda de uma anedota famosa atribuída ao grande geneticista britânico J.B.S. Haldane, sobre o qual se dizia que ele daria sua vida para salvar mais do que dois irmãos seus que estivessem se afogando ou mais do que oito primos na mesma situação. A lógica é que, se Haldane está preocupado apenas em transmitir seus genes às gerações futuras, essa é a coisa certa a fazer. Um gene em seu corpo terá uma chance em duas de estar presente em um irmão.

Se ele sacrificasse a cópia do gene presente em seu corpo para salvar três irmãos, estaria salvando, em média, uma cópia e meia do gene em seus três irmãos, colocando-o à frente em termos de contabilidade genética. Mas, quando se trata de primos, cada um deles tem só uma chance em oito de carregar um gene qualquer do corpo de Haldane. Para beneficiar-se do sacrifício de uma cópia do gene presente nele próprio, ele precisa resgatar nove ou mais primos. Essa hipótese foi formalizada por Bill Hamilton em sua teoria da boa forma inclusiva. Para ilustrar minha teoria, posso reformular a pergunta de Haldane, indagando: ""Será que Haldane sacrificaria sua vida por três meios-irmãos?" Pelo bem da história, digamos que eles são seus meios-irmãos maternos, filhos de sua mãe, mas de pais diferentes. A resposta tradicional a essa pergunta é ""não", porque, se você pega um gene aleatório em Haldane, ele terá uma chance em quatro de estar presente num meio-irmão. Assim, um gene aleatório teria a expectativa de ter três quartos de uma cópia dele salvos, em troca da perda de uma cópia em Haldane. Se há estampagem, porém, os genes podem ter informações sobre sua origem paterna ou materna, e isso pode mudar a contabilidade. Desde o ponto de vista de um gene de Haldane que seja de origem materna, os três meios-irmãos são todos filhos de sua mãe, de modo que seus genes maternos terão uma metade de probabilidade de estar presentes em cada meio-irmão. Em troca do sacrifício de uma cópia do gene nele mesmo, Haldane estaria salvando uma cópia e meia, em média, de seus genes maternos. Uma seleção natural atuando nessa situação seria favorável ao comportamento sacrifical.

Política interna
Mas a situação seria muito diferente desde o ponto de vista dos genes paternos de Haldane. Aqueles três meios-irmãos são filhos de pais diferentes, o que os torna totalmente não-aparentados com ele. Se a contabilidade genética fosse o único fator a levar em conta, nenhum sacrifício, por pequeno que fosse, justificaria qualquer benefício, por maior fosse, a seus meios-irmãos. Assim, neste caso, uma seleção baseada em genes paternamente derivados impediriam Haldane de realizar o ato sacrifical. Essa história ilustra o fato de que forças seletivas distintas podem influir sobre genes diferentes dentro de um indivíduo, atraindo-o para direções diferentes e resultando em conflitos genéticos internos. Desconfio que a maneira como esses conflitos são resolvidos é uma questão que depende da história, da política genética e do conhecimento dos detalhes do sistema. Para responder a perguntas como essa, podemos obter subsídios das ciências sociais. A ciência política, em especial, diz respeito a lidar com conflitos de interesse na sociedade por meio da formação de partidos e facções, e acredito que, se houver conflitos no interior do indivíduo, haverá uma espécie semelhante de política interna. Interesso-me particularmente em estudar situações no mundo real em que a história que acabei de relatar, sobre Haldane, se aplicaria -ou seja, em que há forças seletivas potencialmente conflitantes atuando dentro do indivíduo. Até agora falei sobre conflitos entre genes de origem paterna e materna, mas também há conflitos possíveis entre genes localizados nos cromossomos sexuais e genes de outros cromossomos, ou entre genes situados no núcleo e genes situados nas mitocôndrias, ou entre nossa herança genética e transmissão cultural. Estou tentando desenvolver um conjunto de teorias e ferramentas para lidar com situações como essas.

Influência do ambiente
A estampagem genômica é um fenômeno fascinante e suscita uma pergunta interessante: se a informação sobre o sexo de um pai ou uma mãe na geração anterior pode ser transmitida por mecanismos como esse, será que existem outras informações históricas vindas do ambiente que podem ser transmitidas à geração atual e influir sobre sua expressão genética? Seria possível que, se minha bisavó tivesse vivido durante uma guerra ou em tempos de fome generalizada, esse fato teria impresso uma estampa sobre o genoma, estampa essa que estaria influindo sobre a expressão dos genes em meu corpo? Meu interesse pela estampagem genética começou quando eu estava concluindo meu doutorado na Universidade Macquarie, em Sydney. Comecei a estudar a ecologia vegetal e, em especial, como se dá a regeneração após um incêndio. Passei algum tempo percorrendo o sertão australiano, examinando plantas, mas percebi que aquilo não me interessava verdadeiramente. Por boa sorte, tive uma oportunidade de fazer um estudo teórico sobre a evolução dos ciclos de vida das plantas, aplicando a teoria da seleção por parentesco -a teoria do conflito pais/filhos desenvolvida por Robert Trivers- às plantas. Ao pensar sobre o que acontece dentro das sementes, eu já tinha, essencialmente, uma teoria da estampagem genética pronta para ser esboçada assim que ouvi falar nesse fenômeno. Num artigo sobre o conflito pais/filhos escrito em 1974, Trivers observou que frequentemente existe um pressuposto implícito segundo o qual o que é bom para o pai ou a mãe também é bom para a prole. Em termos de transmissão genética, parece que os filhos são a aposta dos pais no futuro, de modo que os pais deveriam fazer o melhor possível por eles. O que Trivers dizia, porém, é que os pais seriam selecionados para maximizar seu número total de filhos sobreviventes -o que pode ser bastante diferente de maximizar a sobrevivência de qualquer filho individual específico. Ele sugeriu que existe um equilíbrio entre gerar muitos filhos e investir relativamente pouco neles, por um lado, e gerar um número pequeno de filhos e investir muito em cada um deles, por outro.

Conflito
Trivers pensava que, no decorrer da evolução, os filhos começariam a competir com seus irmãos pelos recursos disponíveis. E a rivalidade entre irmãos, por sua vez, resultaria em conflitos entre filhos e pais, já que, com o passar do tempo, os filhos seriam selecionados para tentar conseguir mais do que sua justa parcela de recursos de seus pais -mais do que os pais tinham sido selecionados para fornecer-, enquanto os pais seriam selecionados para dividir seus recursos de maneira mais igualitária entre um número maior de filhos. Segundo Trivers, isso poderia levar a conflitos evolutivos.
Fui convidado a fazer uma palestra durante um workshop sobre estampagem e doenças humanas realizado nos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos. Meu objetivo era dar idéias sobre como a teoria da evolução podia oferecer novas visões das doenças humanas. Um caso evidente era o gravidez humana, na qual a teoria do conflito pais/filhos de Trivers ajudaria a entender por que a gravidez é tão frequentemente associada a complicações médicas. Desde então, a análise das interações entre mães e seus fetos tem sido outra área de pesquisa minha.
A teoria de Trivers tem muito a dizer sobre a razão pela qual a gravidez não funciona muito bem. Se analisarmos a maioria dos produtos da seleção natural, como a mão, o fígado ou o rim, eles são objetos fantásticos de engenharia que funcionam muito bem por 60 ou 70 anos. Mas por que ocorrem tantos problemas na gravidez? A gravidez é absolutamente essencial à reprodução; logo, poderíamos imaginar que essa seria uma parte da fisiologia humana que teria sido aperfeiçoada pela seleção natural. Mas há uma diferença evolutiva importante entre o função do coração e o que acontece durante a gravidez. Quando olhamos para as forças seletivas que atuam sobre a função do coração, não existe conflito evolutivo. Todos os genes envolvidos no desenvolvimento e na função do coração pertencem ao mesmo indivíduo genético e, em certo sentido, têm o mesmo interesse genético: a maximização do número de filhos daquele indivíduo. Na ausência de conflitos, temos um problema simples de otimização e uma solução ótima.
Mas na relação entre mãe e feto -devido ao conflito pais/filhos que Trivers destacou- agora temos forças conflitantes. O filho está sendo selecionado para receber um pouco a mais da mãe, e a mãe é selecionada para resistir a algumas das exigências do filho. Essas forças seletivas tendem a atuar com objetivos conflitantes e anular-se mutuamente.

Reprodução

"D.N.A Zigótico" (1997), escultura de Jake e Dino Chapman