As mulheres têm muito mais chances do que os homens de terem seu sistema imunológico se voltando contra elas, resultando em uma série de doenças autoimunes, como lúpus e esclerose múltipla. Um estudo publicado na semana passada oferece uma explicação baseada no cromossomo X.
A pesquisa, publicada na revista Cell, sugere que moléculas que atuam no cromossomo X extra carregado pelas mulheres às vezes podem confundir o sistema imunológico.
Especialistas independentes disseram que as moléculas provavelmente não são a única razão pela qual as doenças autoimunes afetam mais as mulheres. Mas se os resultados se confirmarem em experimentos adicionais, pode ser possível basear novos tratamentos nessas moléculas, em vez dos medicamentos atuais que enfraquecem todo o sistema imunológico.
"Talvez essa seja uma estratégia melhor", diz Howard Chang, geneticista e dermatologista da Universidade de Stanford, que liderou o novo estudo.
Embriões masculinos e femininos carregam 22 pares idênticos de cromossomos. O 23º par é diferente: as mulheres têm dois Xs, enquanto os homens têm um X e um Y, que levam ao desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos.
Cada cromossomo contém genes que, quando "ativados", produzem proteínas para realizar funções dentro das células. Poderíamos esperar que as mulheres, com duas cópias do X, produzissem o dobro de proteínas X em comparação com os homens. Em vez disso, elas produzem aproximadamente o mesmo nível. Isso ocorre porque um dos dois cromossomos X é silenciado.
Uma molécula chamada Xist se liga ao segundo cromossomo X "como velcro", diz Chang. À medida que centenas de moléculas de Xist se enrolam ao redor do cromossomo X, elas o desativam completamente.
Manter um X silenciado é crucial para a saúde das mulheres. Se um gene no segundo cromossomo X escapa do controle do Xist, isso resultará em um excesso de proteínas, algumas das quais podem ser tóxicas.
Em 2015, ocorreu a Chang que o próprio silenciamento também poderia ter um lado negativo. Sua epifania ocorreu enquanto ele se preparava para fazer seus exames médicos para renovar sua licença como dermatologista.
Como parte de seus estudos, Chang teve que se atualizar sobre doenças autoimunes, memorizando os nomes das proteínas humanas que podem ser alvo de um sistema imunológico desorientado. Quando ele olhou para a lista, ficou surpreso ao ver alguns nomes familiares.
Quando Chang não está trabalhando como dermatologista, ele pesquisa o cromossomo X em seu laboratório. Ele percebeu que muitas das proteínas envolvidas em doenças autoimunes também ajudavam o Xist a desativar o cromossomo X.
Chang pensou que talvez isso não fosse uma coincidência.
O novo estudo surgiu de anos de pesquisa testando sua suspeita de que as moléculas de Xist poderiam causar doenças autoimunes. Ele e seus colegas estudaram uma linhagem de camundongos em que as fêmeas têm alto risco de desenvolver a doença autoimune lúpus, enquanto os machos nunca desenvolvem casos graves.
Os pesquisadores modificaram geneticamente os camundongos machos para que eles, assim como as fêmeas, produzissem Xist. "Uma vez que os camundongos machos expressam o Xist, eles desenvolvem níveis muito piores de doença imunológica", disse Chang.
Os pesquisadores também descobriram que pessoas com lúpus ou outras duas doenças autoimunes tinham níveis elevados de anticorpos para proteínas relacionadas ao Xist em seu sangue.
Chang suspeita que as doenças autoimunes possam surgir durante o processo normal de morte celular no corpo de uma mulher. As células se rompem, liberando suas moléculas na corrente sanguínea. Nas mulheres, esses detritos incluem muitas moléculas de Xist e as proteínas a elas ligadas.
Quando uma célula imunológica encontra uma molécula de Xist, ela também encontra um grande número de proteínas presas a ela. Essa experiência incomum pode confundir as células imunológicas, que então erroneamente começam a produzir anticorpos para as proteínas do Xist.
Uma vez que o sistema imunológico começa a tratar as proteínas do Xist como inimigas, ele pode começar a atacar outras partes do corpo também. Isso ocorre porque cada célula adere fragmentos de suas proteínas em sua superfície, onde as células imunológicas podem inspecioná-las. Se uma célula imunológica encontra um fragmento de proteína do Xist, propôs Chang, ela matará a célula que a apresenta.
Montserrat Anguera, geneticista da Universidade da Pensilvânia que não participou do estudo, diz que o cenário é plausível. Mas ela também observou que algumas pessoas produzem anticorpos para essas mesmas proteínas —incluindo homens— sem desenvolver doenças autoimunes.
Melissa Lechner, endocrinologista da UCLA que também não participou do trabalho, disse que, embora o novo estudo seja intrigante, é possível que as proteínas do Xist apenas aumentem a autoimunidade, em vez de agirem como um gatilho causal. "Os dados não me permitem distinguir entre os dois", diz ela.
Alguns estudos sugerem que o cromossomo X alimenta as doenças autoimunes de outras maneiras. Por exemplo, ele carrega uma série de genes para proteínas que atuam como sinais entre as células imunológicas. Se um desses genes escapa do silenciamento, pode criar sinais extras que confundem o sistema imunológico. O desafio que os cientistas enfrentam agora é descobrir como todos esses fatores funcionam coletivamente para produzir o viés feminino em doenças imunológicas. "Isso é biologia; é uma coisa linda, mas é frustrante", diz Anguera.
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