Sophie Germain descobriu a vocação para a matemática na adolescência, por meio dos livros de seu pai. A família desaprovava uma ocupação tão "imprópria" para uma moça de família na Paris do século 18, mas ela perseverou e acabou alcançando uma reputação entre os melhores matemáticos do seu tempo.

A leitura do "Ensaio sobre a Teoria dos Números", publicado por Adrien-Marie Legendre em 1798, e das "Investigações Aritméticas" ("Disquisitiones Arithmeticae"), que Carl-Friedrich Gauss escreveu nesse mesmo ano e publicou em 1801, despertou-lhe o gosto pela teoria dos números, que seria seu principal tema de pesquisa.

Seu trabalho mais conhecido diz respeito ao teorema de Fermat, segundo o qual a equação xⁿ+yⁿ=zⁿ não tem soluções inteiras quando o expoente n é maior do que 2. Os resultados conhecidos tratavam de valores específicos do expoente: n=4 (Fermat, 1670), n=3 (Euler, 1770) e n=5 (Legendre e Dirichlet, 1825).

Germain foi a primeira a tratar toda uma família de expoentes: ela provou que se n satisfaz certas condições —que valem para todos os inteiros menores do que 100— então qualquer solução da equação tem de ser tal que algum dos números x, y ou z é múltiplo de n (primeiro caso do teorema de Fermat). Na verdade, esse era o primeiro passo de um plano ambicioso para provar o caso geral do teorema. Acabou não funcionando, mas o pioneirismo de Germain continua sendo impressionante.

As condições do teorema de Germain são automaticamente satisfeitas se o expoente n é um "primo de Germain", ou seja, um número primo tal que 2n+1 também é primo. A lista dos primos de Germain começa com 2, 3, 5, 11, 23, 29, 41, … Uma questão intrigante é quantos existem: acredita-se que são em quantidade infinita e que há pelo menos N/(log N)² primos de Germain menores que um dado inteiro N qualquer. Mas ninguém ainda conseguiu provar esses fatos.

Os números da forma 2n+1, com n sendo um primo de Germain, são chamados "primos seguros", devido a uma aplicação prática que ela nunca poderia ter previsto.

Os principais métodos atuais de criptografia são baseados no fato de que, dado um produto pq de dois primos grandes, é difícil identificar os fatores p e q. Mas isso depende da escolha dos primos: por exemplo, se p é tal que p–1 pode ser fatorizado em primos pequenos, não é tão difícil quebrar a criptografia. Um jeito de evitar esse risco é usar p e q que sejam primos seguros.