A Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) deve avaliar nesta sexta-feira (4) o pedido de importação excepcional da vacina Sputnik V, desenvolvida pelo Instituto Gamaleya, da Rússia, para o Brasil.
Os pedidos foram feitos por 12 estados (Acre, Amapá, Bahia, Ceará, Maranhão, Mato Grosso, Pará, Pernambuco, Piauí, Rio Grande do Norte, Rondônia e Sergipe) no fim de março, com base na lei 14.124, que abre espaço para pedidos de autorização excepcional e temporária para importação e distribuição de remédios e vacinas contra a Covid sem registro ou aval no país.
Em abril, a Anvisa rejeitou, por unanimidade, o aval para importação, citando diversos pontos problemáticos encontrados pela equipe técnica e pela diretoria na avaliação da vacina.
A agência apontou a presença do adenovírus replicante, a falta de inspeção de todos os sítios fabris do Instituto Gamaleya, o que não permitia a emissão de certificado de boas práticas, e a não apresentação por parte dos russos de relatórios de ação do fármaco no organismo e toxicidade da vacina.
Desde quando a Rússia anunciou a vacina, no dia 11 de agosto de 2020, a Sputnik V está cercada de dúvidas, questões envolvendo geopolítica e críticas de falta de transparência por cientistas pares. À época, o Fundo Russo de Investimento Direto (RDIF, na sigla em inglês), principal financiador do fármaco, anunciou a vacina como a primeira com registro mundial contra a Covid-19, apesar de ela não ter passado por todas as fases de estudo necessárias.
O fundo russo e o instituto centenário de pesquisa negam reiteradamente a presença de partículas adenovirais replicantes na vacina (chamadas de RCA), e afirmam que as certificações de boas práticas de fabricação e de purificação da vacina foram comprovadas pelo Ministério da Saúde russo e por demais agências internacionais de vigilância.
Veja abaixo as dúvidas levantadas pela agência e o que o fundo russo respondeu.
A Anvisa demonstrou preocupação sobre a presença de adenovírus replicante na vacina.
Primeiro, é preciso entender como é feita uma vacina utilizando vetor viral não replicante, como é o caso da Sputnik V, mas também das vacinas Oxford/AstraZeneca, Janssen e CanSino Biologics.
O adenovírus (um vírus de resfriado comum) é modificado para apresentar parte do material genético do coronavírus Sars-CoV-2 e “desligado”, ou seja, o gene responsável por sua ativação é retirado. Assim, o vírus entra nas células humanas onde é transcrita a “receita” responsável por produzir a proteína S (de Spike, ou espícula, estrutura usada pelo vírus para se ligar às células do hospedeiro) do coronavírus, para que o corpo reaja, produzindo anticorpos, mas que deve ser incapaz de se replicar e infectar o organismo.
A vacina Sputnik V, de duas doses, usa dois adenovírus de resfriado comum, o Ad26 e o Ad5. Os genes do Ad5 responsáveis por essa replicação são o E1 e o E3.
Segundo o Instituto Gamaleya, a Sputnik V é feita utilizando somente o Ad5 sem essa região no genoma. Em nota à Anvisa, o instituto afirmou que “somente vetores não replicantes do tipo E1 e E3, que são inofensivos ao organismo, são utilizados na produção da Sputnik V”.
A possível confusão entre a observação feita pela agência e a nota do instituto pode se dar pelo critério de qualidade conduzido por ambas as agências, a brasileira e a russa. A Anvisa segue o padrão de agências internacionais de excelência, como a FDA norte-americana e a EMA europeia.
De acordo com a FDA, em vacinas de vetores virais deve ser considerado o limite de 1 RCA a cada 3x1010 partículas virais. De acordo com o virologista e professor da UFRJ Amilcar Tanuri, ao aplicar esse critério para a vacina seria esperado ter até 3,3 RCA por dose (cálculo baseado em uma dose da vacina contendo 1011 partículas virais).
Já na farmacopeia russa, o mesmo limite foi estabelecido como não mais de 100 RCA por dose de 1x1011 partículas virais, ou 30 vezes mais do que o limite da FDA. No entanto, embora esse fosse o limite preconizado pela agência russa, o Gamaleya afirma que o número de RCA nos dois componentes da vacina foi zero.
A Anvisa não teve acesso ao processo de esterilização da vacina pela fábrica.
Em nota enviada ao Instituto Gamaleya em março, antes da reunião no dia 26 de abril, a Anvisa solicitou os resultados dos estudos de validação da filtração esterilizante, que não haviam sido apresentados formalmente.
No relatório técnico enviado no final de maio à agência, o Gamaleya afirma que “a purificação consiste nas seguintes etapas: destruição celular por substância química, processamento enzimático, filtração, cromatografia, ultrafiltração, diafiltração (remoção de substâncias em suspensão) e filtração esterilizante”.
O instituto afirma ainda que a produção do IFA (ingrediente farmacêutico ativo) no sítio Medgamal do Centro de Pesquisa Nacional de Epidemiologia e Microbiologia FSBI N. F. foi certificado pela autoridade regulatória russa. O detalhamento do processo de esterilização, no entanto, não foi descrito no documento técnico.
Os dados de ensaio de fase 3 não permitem concluir se a Sputnik V atingiu os valores mínimos de eficácia e segurança exigidos.
O estudo de fase 3 da vacina Sputnik V foi publicado na revista científica The Lancet e encontrou uma eficácia de 91,6% da vacina até 42 dias após a segunda dose. O ensaio avaliou quase 20 mil voluntários com mais de 18 anos aleatoriamente alocados em dois grupos que receberam ou as duas doses da vacina ou uma substância placebo. Dados de um estudo maior, com 40 mil participantes, ainda estão em andamento. Apesar da divulgação dos resultados interinos em uma importante revista científica e com revisão por pares, questionamentos sobre a metodologia e a transparência dos dados foram levantados.
Em uma carta à Lancet publicada no dia 12 de maio, um grupo de pesquisadores independentes de diversos países, incluindo Estados Unidos, França e Holanda, apontaram falhas no estudo, como a mudança na avaliação do objetivo primário da vacina de 42 dias após a primeira dose para a avaliação da eficácia após a segunda dose da vacina, além do critério para definição de caso sintomático de Covid, incluindo o resultado por exame RT-PCR, não ter sido bem estabelecido.
Ainda segundo a nota, os dados de eficácia em maiores de 60 anos não eram estatisticamente significaitivos. Os pesquisadores também solicitaram os dados brutos do estudo, mas afirmaram que não foi possível obter devido à detenção autoral dos dados pelo RDIF.
Em resposta, os cientistas do Gamaleya alegaram que a mudança no protocolo foi informada e modificada durante a publicação dos resultados na Lancet e que a avaliação dos participantes para medida de eficácia é acompanhada por até seis meses após a primeira dose, prazo ainda não atingido, mas que foi possível obter resultados preliminares de eficácia após a segunda dose com base nos casos de Covid detectados durante o estudo, ainda em desenvolvimento, e que esse valor é condizente com o objetivo primário do estudo. Em relação aos dados divididos por idade, os russos confirmaram que a eficácia da vacina foi estatisticamente significativa e dentro do intervalo de confiança de 95% para todas as faixas etárias. Não foram apresentadas justificativas para a não disponibilização dos dados brutos do estudo, que segue em andamento.
Recentemente, um estudo conduzido pelo fundo russo de eficácia na vida real, ou seja, após o uso em larga-escala no país, encontrou uma efetividade de 97,6% após as duas doses em 3,8 milhões de pessoas, entre 5 de dezembro de 2020 a 31 de março de 2021. A taxa de infecção 35 dias após a primeira dose foi de 0,027%.
Os dados de imunogenicidade da vacina não foram apresentados.
Segundo a Anvisa, com base nos dados do estudo de fase 3 não foi possível concluir sobre a produção de anticorpos e resposta imune celular porque os testes sorológicos utilizados não foram validados. Também não foram apresentados dados após 42 dias de aplicação da primeira dose (21 dias após a segunda) para avaliar a duração de resposta imune.
Em nota, o Instituto Gamaleya afirmou que o teste do tipo Elisa (ensaio de imunoabsorção enzimática) utilizado passou por validação e possui registro de certificação no país.
Na Argentina, dados do uso da vacina na população em Córdoba, no norte do país, e em profissionais de saúde na província de Buenos Aires apontaram para a chamada soroconversão, isto é, capacidade de induzir à produção de anticorpos até 44 dias após a segunda dose em 99,65% dos vacinados. A vacina induziu uma resposta de anticorpos de 100% nos indivíduos que não tiveram Covid no passado.
Dividindo por faixa etária, cerca de 96% das pessoas com menos de 60 anos apresentaram anticorpos no sangue após a primeira dose. Já nos indivíduos com mais de 60 anos a imunogenicidade foi ligeiramente menor, com 89% das pessoas apresentando anticorpos IgG anti-Sars-CoV-2 específicos após a primeira dose. O teste utilizado pelo Ministério da Saúde argentino, que conduziu os estudos, é o da Abbott de IgG anti-Sars-CoV-2, com registro autorizado também no Brasil pela Anvisa.
Não foram apresentados dados de por quanto tempo o adenovírus permanece no organismo, se ele pode se distribuir por outros órgãos e qual seu impacto nos órgãos sexuais.
A avaliação de biodistribuição da vacina e RCA feita pelo Instituto Gamaleya foi entregue à agência em 3 de maio e apresentou uma concentração de partículas virais do componente 1 da vacina (Ad26) concentradas principalmente no local da injeção intramuscular nos ratos estudados em laboratório até 24 horas após a aplicação da vacina.
No caso do componente 2, o Ad5, a presença de partículas virais não replicantes foi encontrada principalmente na musculatura, no local da injeção, e em fração menor no fígado. Não foram encontradas partículas virais nos órgãos reprodutores e germinativos em quantidades detectáveis.
Não foram apresentados dados sobre possíveis efeitos adversos graves da vacina.
Segundo a Anvisa, o órgão buscou informações sobre efeitos adversos após o uso da Sputnik V em um repositório da OMS (Organização Mundial da Saúde) que reúne monitoramento de agências de farmacovigilância (chamado VigiLize) e não encontrou dados.
A farmacovigilância é a etapa após a autorização para uso definitivo ou emergencial de um medicamento ou vacina em que a agência regulatória local coleta dados e registros de eventos adversos na população. A agência também se mostrou preocupada com a possibilidade de ocorrência de eventos tromboembólicos raros, à semelhança dos efeitos após as vacinas da Oxford/AstraZeneca e Janssen.
No ensaio clínico de fase 3 conduzido na Rússia, foram registrados 70 eventos adversos graves durante o estudo, nenhum relacionado à vacina. No estudo de eficácia em pessoas com mais de 60 anos, foram registrados 17 eventos adversos, dos quais apenas um foi classificado como grave, um caso de fibrilação atrial (arritmia cardíaca). De acordo com os pesquisadores do Instituto Gamaleya, esse evento foi avaliado por um comitê de monitoramento de segurança da vacina independente e não foi encontrada uma relação causal com a vacina.
Por outro lado, os russos alegam que dados do uso da vacina Sputnik V no próprio país e em outros 61, representando a aplicação em mais de 35 milhões de pessoas em todo o mundo, não apresentaram efeitos adversos graves associados à vacina. Na Argentina, um relatório formulado pelo Ministério da Saúde e apresentado à ANMAT, a agência regulatória do país, após o uso em mais de 5,4 milhões de pessoas apontou a ocorrência de efeitos leves e moderados em 99% (28.952) dos efeitos reportados, e somente 280 (0,95%) levaram a algum tipo de hospitalização.
As empresas responsáveis pela produção da vacina na Rússia não apresentaram relatórios de aprovação técnica.
Segundo a Anvisa, os lotes dos pedidos de importação provêm de diferentes fábricas, sendo uma fábrica responsável por produzir o IFA e outra pelo produto acabado (envase final).
Em resposta, o Gamaleya afirmou que o sítio Generium, responsável pela produção da matéria-prima, possui um contrato de manufatura com a empresa Ufa-Vita, que faz o envase e embalagem final do produto acabado. Ambos os sítios, ainda de acordo com o centro de pesquisa, foram inspecionados em 2021 e receberam certificado de boas práticas de fabricação pelo governo russo.
Um terceiro centro, o Medgamal, ligado diretamente ao Instituto Gamaleya, possui a certificação para a fabricação do IFA. A documentação de certificação dos três sítios, contudo, não foi formalmente apresentada à Anvisa no relatório técnico anexado para o aval desta sexta-feira ao qual a Folha teve acesso.
Não foram apresentados dados sobre aumento na escala de produção laboratorial para industrial.
A produção da vacina, segundo o Gamaleya, ocorre em biorreatores com capacidade de volume de 5 litros, seguido por um aumento na escala de produção em biorreatores maiores para até mil litros, com o controle de qualidade durante todo o processo.
O centro afirma ainda que há a possibilidade de uma escala de produção intermediária, com o emprego da tecnologia em biorreatores de até cem litros, e posterior aumento da produção dos 100 para os 1.000 litros. O controle da produção foi aprovado e certificado pelo órgão federal Roszdravnadzor, que emite o registro de vacinas e medicamentos no país russo.
Os frascos da 1ª e 2ª dose da vacina apresentam rótulo em russo e podem confundir o profissional de saúde durante a aplicação do imunizante.
Segundo a Anvisa, os frascos referentes ao pedido de importação excepcional dos estados vêm com o rótulo em russo, usando o alfabeto cirílico, e são identificados como primeira e segunda dose por adesivos de cores azul (componente 1, ou Ad26) e vermelho (componente 2, ou Ad5).
Como o esquema de duas doses utiliza dois adenovírus diferentes, a Anvisa alega que a ausência de um rótulo com alfabeto latinizado ou escrito em português pode gerar confusão na aplicação das doses nos postos de vacinação no país. Esse não é visto como um ponto impeditivo para a aprovação, mas é um complicador para agência.
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