Tratamentos inovadores para a doença de Alzheimer que funcionam removendo uma proteína tóxica chamada beta-amiloide do cérebro podem beneficiar mais os brancos do que os negros americanos, disseram especialistas em Alzheimer à Reuters.
Os dois medicamentos —Leqembi, das empresas de biotecnologia parceiras Eisai (4523.T) e Biogen (BIIB. O), e um tratamento experimental desenvolvido pela Eli Lilly (LLY. N), donanemabe— são os primeiros a oferecer esperança real de retardar a doença fatal para os 6,5 milhões de americanos que vivem com Alzheimer.
Embora os americanos negros mais velhos tenham o dobro da taxa de demência do que os brancos, eles foram selecionados fora dos ensaios clínicos desses medicamentos em uma taxa mais alta, segundo entrevistas com dez pesquisadores, bem como quatro executivos da Eisai e Lilly.
Voluntários negros em potencial com sintomas iniciais da doença não tinham amiloide suficiente em seu cérebro para se qualificarem para os testes, explicaram os pesquisadores.
Os hispânicos, que possuem demência em uma vez e meia a taxa de brancos, também foram excluídos em uma taxa um pouco maior devido à baixa amiloide, embora a questão não tenha sido tão pronunciada quanto para pessoas negras, disseram cinco dos pesquisadores.
As evidências crescentes de uma disparidade em torno da amiloide, uma característica definidora do Alzheimer, estão levantando questões entre alguns cientistas sobre quem se beneficiará dos dois novos tratamentos —os primeiros já comprovados para diminuir a taxa de declínio cognitivo, de acordo com os estudiosos.
Referindo-se a Leqembi, a Dra. Crystal Glover, psicóloga social e especialista em pesquisa de equidade no envelhecimento que lidera o recrutamento de ensaios clínicos do Rush Alzheimer's Disease Research Center, em Chicago, perguntou: "Isso é mesmo aplicável aos grupos que estão em maior risco?"
Estima-se que cerca de 20% das pessoas negras mais velhas tenham Alzheimer ou outra demência, o dobro da taxa de pessoas brancas e acima dos 14% de hispânicos.
Alguns pesquisadores estão perguntando se os pacientes negros têm demência devido a outras causas que não o Alzheimer ou se a doença se manifesta de forma diferente em diversas populações com taxas mais altas de condições crônicas.
A disparidade na beta-amiloide está aumentando as evidências de que algumas métricas de saúde podem não funcionar da mesma forma em populações diversas como ocorre em pessoas brancas.
O Leqembi está sendo lançado a um preço de US$ 26.500 por ano depois de receber aprovação regulatória completa dos EUA este mês.
Um porta-voz da Food and Drug Administration (FDA), dos EUA, disse que a agência estava ciente da potencial exclusão de alguns afro-americanos dos novos tratamentos devido aos níveis insuficientes de amiloide.
O porta-voz disse que a FDA incentiva as empresas a aumentar a inscrição de diversas populações em seus testes em andamento. Em abril de 2022, a FDA recomendou que as empresas apresentassem um plano de diversidade para inscrição.
"Nao foi concebido para grupos étnicos específicos"
A Eisai disse que trabalha para entender por que tantas pessoas negras que buscam se inscrever em seu ensaio clínico para Leqembi foram examinadas devido à falta de amiloide. A empresa disse à Reuters que 49% dos voluntários negros não atenderam aos requisitos de limiar amiloide do teste, em comparação com 22% para brancos e 55% para hispânicos.
Isso deixou apenas 43 participantes negros de 947 pessoas inscritas na parte dos EUA do estudo, ou 4,5% do total —uma sub-representação gritante, já que a doença é mais prevalente para americanos negros e eles representam 13,7% da população dos EUA.
Apesar das falhas na triagem de amiloide, os hispânicos representaram 22,5% do braço americano do ensaio de Eisai, uma super-representação em comparação com a população dos EUA.
"É porque o CCL (comprometimento cognitivo leve) ou os sintomas de demência precoce em negros são causados por outras razões mais do que o Alzheimer?" O chefe da Eisai nos EUA, Ivan Cheung, disse em entrevista à Reuters. "Estamos investigando."
Apenas as pessoas que são positivas para amiloide devem receber Leqembi "independentemente da raça e etnia", disse Cheung: "A droga não foi projetada para ajudar grupos étnicos ou raças específicas".
A Eisai, que tem sede em Tóquio, está trabalhando com o National Institutes of Health (NIH), uma agência de pesquisa de saúde do governo dos EUA, para testar a eficácia do Leqembi na prevenção de Alzheimer entre pessoas com cognição amiloide elevada, mas normal.
A empresa tem como meta a inscrição de negros de pelo menos 8% no teste de 1.400 pessoas, disse Shobha Dhadda, chefe global de bioestatística da Eisai, à Reuters. Até agora, 95% a 98% dos candidatos negros não estão conseguindo atingir o limite de amiloide exigido para a inclusão, disse ela.
A Biogen, parceira da Eisai, não participou do desenvolvimento da Leqembi, mas tem direitos para vender o medicamento.
Pessoas negras e hispânicas também foram examinadas em taxas um pouco mais altas no teste do medicamento experimental donanemabe da Lilly, disse o Dr. Mark Mintun, vice-presidente do grupo da Lilly para pesquisa e desenvolvimento de neurociência. O medicamento está sendo revisado pela FDA.
Nos EUA, 4% dos participantes eram negros e 6% eram hispânicos, disse Lilly. A empresa disse reconhecer que esses números são baixos, apesar de seus esforços para aumentar o recrutamento e que pretende que as inscrições em seus testes nos EUA em geral reflitam a composição da população.
Lilly disse que a pesquisa sobre por que pessoas negras e hispânicas foram examinadas fora de testes em taxas mais altas está em andamento e que há muitas hipóteses, incluindo que a demência não é causada pelo Alzheimer, ou que estão em uma fase anterior do Alzheimer, mas que sua doença é complicada por outros fatores, como pequenos derrames.
Os ensaios clínicos normalmente têm baixa adesão de populações diversas: entre os ensaios nos EUA que relataram raça e etnia, cerca de 80% dos participantes eram brancos; 10%, negros; 6%, hispânicos e 1%, asiáticos, segundo um estudo de 2022. Em 96 ensaios de demência de 2000 a 2017, populações diversas representaram apenas cerca de 11% das inscrições, de acordo com um estudo de 2018.
Marcadores biológicos
Os pesquisadores de Alzheimer se afastaram do uso de sinais externos —como perda de memória— para identificar pacientes com a doença e detectar proteínas associadas ao Alzheimer no corpo, incluindo a amiloide.
No entanto, alguns testes que são usados para identificar essas proteínas podem ter um desempenho diferente entre pacientes negros e brancos.
Diferenças nos condutores do Alzheimer foram observadas em um pequeno estudo de 2015 comparando cérebros de indivíduos negros e brancos que morreram da doença.
O estudo, liderado pela Dra. Lisa Barnes, que também está no Rush Center, descobriu que as pessoas brancas eram mais propensas a carregar proteínas associadas ao Alzheimer como o principal impulsionador da demência. Entre os negros que morreram de Alzheimer, provavelmente a demência tinha múltiplas causas, como doenças vasculares.
Estudos posteriores envolvendo varreduras cerebrais, exames de líquido espinhal e sangue— muitos citando o trabalho de Barnes— também encontraram diferenças.
Em um artigo de 2021 publicado na Nature Reviews Neurology, Barnes argumentou que os cientistas precisam de uma melhor compreensão do Alzheimer em pessoas negras ou então tratamentos eficazes não estariam disponíveis para essa população em risco, mas sub-representada.
"Estamos vendo isso vir à tona com esta droga recente", disse Barnes em um e-mail à Reuters, referindo-se a Leqembi.
"Precisamos saber quais são as outras patologias além da amiloide que levam à demência em negros e como os fatores de risco, especialmente os fatores de risco socialmente construídos, se relacionam com essas patologias", disse Barnes.
O Dr. Joshua Grill, pesquisador de Alzheimer da Universidade da Califórnia, Irvine, que colaborou com Eisai e outros pesquisadores para analisar dois ensaios para Leqembi e dois para uma droga anti-amiloide anterior, também descobriu que negros, hispânicos e asiáticos eram mais propensas a serem examinados fora dos ensaios clínicos porque a quantidade de amiloide no cérebro estava abaixo do limiar do ensaio. Os pesquisadores pretendem submeter os resultados para publicação.
"Será que não é doença de Alzheimer? Algo mais está causando seus problemas cognitivos em todos esses estudos? Será que os biomarcadores não funcionam da mesma forma nessas comunidades ou é outra coisa que não conseguimos medir?" Grill disse.
Dois pesquisadores disseram à Reuters que uma possível explicação para as diferenças na amiloide é a APOE4, a variante de um gene que regula os depósitos amiloides no cérebro e que está associada a um maior risco de Alzheimer de início tardio. O risco de desenvolver a doença entre pessoas com a variante é maior naquelas de ascendência asiática ou europeia e menor em pessoas de ascendência africana e hispânica, de acordo com os Institutos Nacionais de Saúde (NIH).
As diferenças no APOE4 podem ajudar a explicar por que mais pessoas negras não estão conseguindo atingir os limites de amiloide necessários para testes recentes de drogas, disse a Dra. Reisa Sperling, do Brigham and Women's Hospital, que está liderando o teste de Leqembi para prevenir a demência de Alzheimer. Outros fatores podem estar em jogo, segundo especialistas.
Nos Estados Unidos, mais de 75% dos americanos negros estão acima do peso ou obesos, aumentando o risco de hipertensão, colesterol alto, diabetes tipo 2 e apneia do sono —fatores que aumentam o risco de demência vascular, de acordo com dados do governo americano. Fatores socioeconômicos desempenham um papel na obesidade e também podem desempenhar um papel na demência.
Vários estudos recentes estão descobrindo que o racismo e as desigualdades resultantes na renda, no acesso a cuidados médicos de alta qualidade e alimentos saudáveis, na exposição à poluição e no estresse crônico afetam a saúde e, possivelmente, a biologia subjacente de diferentes populações.
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